四川大学华西医院汪源研究员团队系统综述肿瘤早期演进研究新策略 科技频道—中国教育在线-kok登录

　　10月21日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室/神经外科汪源研究员课题组在nature reviews cancer发表题为emerging strategies to investigate the biology of early cancer的综述，系统总结了癌症发生及早期演进的最新研究进展和研究新范式，涵盖了临床样本、自发成瘤小鼠、类器官及干细胞等肿瘤早期演进研究模型，以及多组学、人工智能、谱系示踪、成像等先进技术，深入探讨了这些研究策略的优势和局限，并对未来发展作出展望。

　　汪源研究员为通讯作者。四川大学博士后周冉为论文第一作者，生物治疗全国重点实验室博士生唐烯文为参与作者。该工作得到了国家自然科学基金杰青、重大研究计划集成项目、国家重点研发计划、四川省科技厅项目、国家博士后基金以及华西医院1·3·5计划等项目资助。

　　前移癌症诊疗时间窗口、开展早诊早治有望显著提高癌症患者生存率。实现癌症早诊早治需要深入理解肿瘤早期演进过程。一般认为，肿瘤起始细胞获得驱动突变后，经过克隆选择在病理正常组织中扩增，积累额外基因组、表观遗传等改变进入癌前状态。癌前状态可能表现为明显的病理形态学变化(如结肠息肉，即癌前病变)，也可能在没有明显组织异常的情况下存在(癌前细胞)。癌前状态细胞经过进一步克隆选择，越过“临界点”(tipping point)形成癌症。近年的研究表明，体细胞突变在病理正常组织中广泛存在，但绝大多数突变细胞并不会演进发展为癌症。因此，阐明肿瘤起始细胞、癌前细胞何时以及如何跨越癌症“临界点”，明确其与正常细胞及不成瘤突变细胞的差异，是确定早期干预时机和靶点的关键。

　　研究首先从具有明确癌前病变的临床样本出发，通过比较正常组织、癌前病变及终末期癌症样本，结合单细胞、空间组学和深度学习等技术，精确描绘了肿瘤早期演进过程中克隆选择、关键分子事件及影像特征。然而，由于大多数癌症缺乏明确的癌前病变，建立大规模纵向队列不仅耗时长、成本高，而且癌前病变进展为癌症的概率较低，因此基于临床特征进行因果关系预测仍具挑战性。临床前模型如自发成瘤小鼠、类器官和干细胞源肿瘤模型则克服了临床样本获取和研究的限制，能够进行纵向采样，特别是在缺乏癌前病变的癌症类型研究中具有优势。然而，这些模型也有其局限性，例如小鼠模型与人类在免疫、代谢及组织结构上的差异，以及类器官模型缺乏关键微环境细胞的模拟。此外，临床前模型通常一次性引入多重驱动突变，这与人类癌症逐步积累突变的过程不同，可能影响特定研究结论的临床相关性。这些模型与临床样本揭示了肿瘤早期演进的关键特征，例如癌前细胞逐渐积累染色体拷贝数变异和ecdna等基因组异常；癌前病变中存在与正常组织干细胞类似的细胞群，尽管这些细胞已表现出表观遗传异常及关键促癌通路的激活，包括代谢重编程；免疫细胞和成纤维细胞等微环境细胞与癌前细胞共同演化，从免疫监视转向免疫逃逸；衰老微环境细胞及微生物，如细菌，也是推动肿瘤早期演进的重要驱动因素。

　　综述系统总结了肿瘤早期演进领域近年来涌现的模型、方法和发现。肿瘤早期演进研究新范式的发展，有望进一步阐明肿瘤起始和早期阶段的复杂调控机制，明确早期干预的时机和靶点，为开发早诊早治新策略奠定基础。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-024-00754-y